索拉非尼、索拉菲尼治疗可能不会提高GBM放化疗的疗效

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所属分类:索拉非尼

胶质母细胞瘤(GBM)是常见的原发性脑肿瘤恶性类别。GBM 通过外科手术和使用 X 射线和替莫唑胺 (TMZ) 的联合放疗与化疗进行强化医治,但它们仍然与极差的预后相关,敦促开发新的医治策略。为了改善 GBM 患病者的预后,小分子多激酶抑制剂索拉非尼/索拉菲尼已成为近期研究的重点。索拉非尼已被证明能够增强其他肿瘤实体的放射和放射化学敏感性。索拉非尼是否也可以使 GBM 细胞对放射性疗法和化学疗法敏感,这仍然是我们在本研究中解决的一个未解决的问题。

索拉非尼、索拉菲尼治疗可能不会提高GBM放化疗的疗效

方式

索拉非尼、索拉菲尼治疗可能不会提高GBM放化疗的疗效

使用蛋白质印迹、增殖和集落形成测定法在六种胶质母细胞瘤细胞系中分析了索拉非尼/索拉菲尼对讯号传导、增殖、放射敏感性、化学敏感性和放射化学敏感性的影响。

索拉非尼、索拉菲尼治疗可能不会提高GBM放化疗的疗效

结果

在一半的细胞系中,索拉非尼明显抑制 MAPK 讯号。我们还观察到强烈的增殖阻滞,然而,这与 MAPK 通路抑制无关。索拉非尼单独给药时对细胞存活的影响很小。最重要的是,索拉非尼医治未能通过辐射、TMZ 或联合医治增强 GBM 细胞的杀伤力,反而在一些细胞系中引发起了耐受药物性。

结论

我们的数据表明,索拉非尼/索拉菲尼医治可能不会提高 GBM 放疗与化疗的治疗效果。

在这项研究中,我们分析了索拉非尼/索拉菲尼对细胞放射敏感性、化学敏感性 (TMZ) 和 GBM 细胞系联合医治的影响。为了考虑可能影响本研究结果的潜在变化,我们分析了六种具有 p53 和 PTEN 状态差异的个体 GBM 细胞系,但均对 MGMT 表达呈阴性。

令人惊讶的是,我们观察到索拉非尼/索拉菲尼对任何细胞系的细胞放射敏感性都没有影响。相反,存在抗辐射的趋势。这一结果与在其他实体(如头颈癌、结直肠癌、乳腺癌和肝细胞癌)中观察到的索拉非尼介导的细胞放射增敏作用形成比较。因此,索拉非尼的放射增敏作用似乎是特定实体中的常见现象,但不是普遍现象。

我们的结果与先前研究报告索拉非尼/索拉菲尼对 GBM 细胞系辐射反应的影响的数据不一致。然而,这些研究并没有在克隆形成方面解决放射增敏问题。使用克隆形成试验实际上能够观察到放射增敏效应,TMZ 成功地放射增敏六种细胞系中的三种就证明了这一点。这一观察结果与先前证明 TMZ 放射增敏作用的数据一致。

与细胞放射敏感性结果相似,我们也未检查到索拉非尼/索拉菲尼与 TMZ 联合的化学增敏作用,但再次出现耐受药物趋势。对 IR 或 TMZ&IR 的抗性与索拉非尼阻断 MAPK 讯号传导的能力无关。

到目前为止,还没有其他可用的临床前数据来解决这个问题。然而,据报道,索拉非尼与其他药品联用可增强 GBM 细胞的细胞毒性,但在这些研究中,并未根据克隆形成性分析细胞存活率。此外,索拉非尼与其他药品联用也可能产生负面影响,因为它已被证明能够降低药品摄取。

尽管我们在这里证明,索拉非尼/索拉菲尼不会延长辐射或 TMZ 诱导的细胞失活,但我们观察到对增殖的强烈抑制,这可能转化为肿瘤生长降低。但当 24 小时后去除索拉非尼时,增殖重新开始,仅导致细胞生长轻微延迟,大多数细胞系的克隆形成性略有减少,这可能对肿瘤控制没有太大影响。然而,索拉非尼可能通过其他机制改善临床环境中的肿瘤控制,例如特异性靶向肿瘤干细胞或影响肿瘤血管生成。

索拉非尼/索拉菲尼对放射性疗法和 TMZ 的双重医治也没有积极作用。事实上,它反而使六个细胞系中的两个更具抵抗力,这对 Cas-1 细胞很重要。这些数据与最近在 RCT(维持医治)后测试索拉非尼在一线医治中联合 TMZ 或与 TMZ 和放射性疗法联合的临床研究一致。这些研究也不支持这些医治组合,因为它们似乎并没有提高医治的效果,而是导致药副作用延长。

总之,我们在这里首次系统地证明,对于 GBM,索拉非尼/索拉菲尼作为单一医治仅诱导少量细胞失活,并且在与 TMZ 和/或辐射结合时对细胞失活没有任何好处。此外,索拉非尼似乎会对基于 TMZ 的 RCT 产生耐受药物性,这能够通过某些细胞系中的细胞存活率延长来检查。因此,我们的数据不支持将索拉非尼用于 GBM 以通过 RT 或基于 TMZ 的 RCT 延长细胞失活。

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