多吉美、索拉非尼在甲状腺癌患者中的疗效研究

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所属分类:索拉非尼

索拉非尼(多吉美)是一种多激酶抑制剂(MKI),被批准用于医治原发性晚后期肾细胞癌和晚后期原发性肝癌。它最近被世界各地的几个卫生机构批准为第一个可用的 MKI 医治放射性碘难治性晚后期和进行性分化型甲状腺癌。索拉非尼靶向 C-RAF、B-RAF、VEGF 受体-1、-2、-3、PDGF 受体-β、RET、c-kit 和 Flt-3。作为一种多功能抑制剂,索拉非尼(多吉美)具有抑制肿瘤生长、进展、转移扩散和血管生成的潜力,并下调保护肿瘤免于凋亡的机制,并已在多项 II 期试验中显示可提高无进展生存期。这导致了 III 期试验 (DECISION),该试验表明,与安慰剂组相比,索拉非尼组患病者的 5 个月无进展生存期有所改善。这种药品的不良事件很常见,但通常是可控的。大多数在索拉非尼医治时间段表现出部分缓解或疾病稳定的患病者在 1 或 2 年后出现耐受药物性几乎是一种规律,这使得有必要考虑后续医治计划。这些可能包括使用另一种 MKI,例如乐伐替尼,这是第二个批准用于晚后期分化甲状腺癌的 MKI,或包括临床实验中的患病者或其他 MKI 的标签外使用。鉴于索拉非尼较早获批,大多数中心现如今都能够获得其处方。

多吉美、索拉非尼在甲状腺癌患者中的疗效研究

第一项表明索拉非尼(多吉美)对碘难治性转移扩散性甲状腺癌患病者治疗效果的试验以摘要版本发表在 2006 年 ASCO 年会上。后来,Gupta-Abramson 等人发表了一项 II 期试验,包括 30 名患病者,18 名 PTC,9 名 FTC,1 名甲状腺髓样癌 (MTC),2 名低分化和 ATC。所有患病者每日两次口服索拉非尼,剂量为 400 毫克。中位医治时间为 6.7 个月。作者报告了 7 名患病者 (23.3%) 的 RECIST 标准部分缓解 (PR) 和 16 名患病者 (53.3%) 的疾病稳定 (SD),临床受益率 (PR + SD) 为 77%。只有两名患有低分化甲状腺癌和 ATC 的患病者表现出疾病进展 (PD)。仅考虑 DTC 患病者,观察到中位 PFS 为 21 个月,PTC 和 FTC 之间没有差异。进入队列的中位 PFS 为 18 个月。

多吉美、索拉非尼在甲状腺癌患者中的疗效研究

另一项包括 41 名 PTC 患病者(33 名未接受过化学疗法)的II 期研究57显示 PR 为 15%,临床受益率为 56%。中位 PFS 为 15 个月。在该试验中,血清 Tg 反应和放射学反应之间没有相关联性。通过免疫组织化学分析在索拉非尼(多吉美)开始之前和之后 8 周获得的 10 个细针抽吸样本的免疫活性VEGFR、VEGF表达以及ERK和AKT磷酸化水平。对RAS-RAF激酶以及血管生成讯号通路的抑制作用得到了充分证明。对B-RAF的影响由于B-RAF突变阴性患病者数量较少,无法分析预测 MKI 反应的突变。关于使用氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(18F-FDG-PET/CT)扫描对吃索拉非尼的患病者进行随访,需要强调的是,本研究发现变化百分比之间没有明确的相关联性根据 RECIST 标准,在标准化摄取值最大值 (SUVmax ) 和肿瘤反应中。

多吉美、索拉非尼在甲状腺癌患者中的疗效研究

2009 年,Brose 等人显示 55 名甲状腺癌患病者(47% PTC、36% FTC/Hürthle 细胞变异、8% MTC、9% 低分化/ATC)接受索拉非尼 400 毫克 每日两次的 PFS 为 21 个月.考虑到 16 名可能对B-RAF进行基因分型的 PTC 和 FTC 患病者,与B-RAF野生型相比,具有B-RAF V600E突变的患病者的 PFS 更长(21 个月对 13 个月,P= 0.028)。

Hoftijzer 等人的试验旨在评估 31 名 RAI 耐受药物 DTC 患病者使用索拉非尼(多吉美) 800 毫克 每日两次对 RAI 摄取的再诱导。获得了 59% 的临床受益率,25% 实现了 PR。PFS 为 14.5 个月。然而,没有证明 RAI 摄取的重新降低。在本研究中,骨转移扩散患病者对索拉非尼医治的反应较差(P= 0.004),PFS 较短(0.046)。Cabanillas 等人评估了对索拉非尼医治的特定组织反应,包括 13 名吃索拉非尼 800 毫克 bid 的患病者。客观反应率与之前的报告相似。在分析器官部位的反应时,肺部靶病变的降低(中位变化,22%;范围 38%–21%)明显大于淋巴结(中位变化,0%;范围 18%–33%) .骨转移扩散再次对 MKI 医治无效。然而,在开始靶向医治之前发生骨转移扩散的两名患病者为 SD,另外两名未经放射医治的骨转移扩散患病者为 PR(尽管在他们的肺转移扩散中同时有良好的反应)。这一观察结果表明,在 MKI 医治之前进行外照射能够避免骨靶病变的进展。此外,两名胸腔积液患病者在接受索拉非尼医治时出现 PD。

在所有前面提到的研究中,索拉非尼(多吉美)的起始剂量为 400 毫克,每日两次。考虑到 MKI 的 AE,重要的是要强调尝试使用较低剂量。Dadu 等人进行了一项研究,旨在对比 51 名接受索拉非尼起始剂量为 800 毫克 的患病者与 24 名起始剂量 <800 毫克/d 的患病者。几乎所有患病者的后一组初始剂量为 400 毫克/d,除了一名以 200 毫克/d 开始索拉非尼的患病者。治疗效果通过中位进展时间(从医治开始到因进展停止的时间)评估,这与 PFS 相似。两组的进展时间无统计学差异:第 1 组为 11 个月,第 2 组为 8 个月(P=0.354)。Chen 等人招募了 9 名接受索拉非尼 200 毫克 每日两次医治的患病者。其中,33% 为 PR,44% 为 SD。平均 PFS 为 10.5 个月。关于 DECISION 研究中索拉非尼组的平均给药剂量为 651 毫克/d,表明经常需要降低剂量,进一步研究阐明这一点将具有重要价值。

不久前,对于 RAI 难治性进行性 DTC 患病者,尚无有效的获得批准医治方式。索拉非尼(多吉美)是第一个获得批准用于医治这些患病者的 MKI,它已在众多临床实验中显示出对 DTC 的治疗效果,主要导致疾病稳定。在过去的几年里,我们在优化使用索拉非尼以及其他 MKI 医治我们的患病者方面取得了长足的进步。总之,这些新药品认可会为 RAI 耐受药物 DTC 患病者带来更加个性化的医治方式,这将改善他们的预后,并可能及时显示出延长 OS。

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