多吉美、索拉非尼作为辅助治疗预防HCC复发的分子预测因子

  • A+
所属分类:索拉非尼

多吉美/索拉非尼是晚后期肝细胞癌(HCC)的标准全身治疗方法。初期 HCC 切除/局部消融的生存收益因 70% 的 5 年重复发率而受损。将索拉非尼与安慰剂作为辅助医治进行对比的 3 期 STORM 试验并未高达提高无重复发生存期 (RFS) 的主要终点。生物标志物伴随研究 BIOSTORM 旨在定义 (A) 索拉非尼预先防范重复发的预测因子和 (B) 具有 B 级证据的预后要素。

多吉美、索拉非尼作为辅助治疗预防HCC复发的分子预测因子

设计

多吉美、索拉非尼作为辅助治疗预防HCC复发的分子预测因子

收集了 STORM 试验中随机接受索拉非尼 (83) 或安慰剂 (105) 的 188 名患病者的肿瘤组织。分析包括基因表达谱、靶向外显子组测序(19 种已知的肿瘤驱动因子)、免疫组织化学(pERK、pVEGFR2、Ki67)、荧光原位杂交(VEGFA)和免疫组学。生成了捕获索拉非尼医治患病者 RFS 改善的基因特点。所有 70 个 RFS 事件均为重复发,因此重复发时间等于 RFS。使用 Cox 回归模型和交互测试评估预测和预后价值。

多吉美、索拉非尼作为辅助治疗预防HCC复发的分子预测因子

结果

BIOSTORM 概括了 STORM 的临床病理学特点。所测试的生物标志物(与血管生成和增殖相关)或先前提出的基因特点或突变均未预测索拉非尼的好处或重复发。新生成的 146 基因特点识别 30% 的患病者在 RFS 方面对索拉非尼有益(互相作用 p = 0.04)。这些索拉非尼 RFS 应答者在 CD4+T、B 和溶细胞性自然杀伤细胞中显着富集,并且缺乏活化的适应性免疫成分。肝细胞 pERK (HR=2.41; p=0.012) 和微血管侵犯 (HR=2.09; p=0.017) 是独立的预后要素。

结论

在 BIOSTORM 中,只有肝细胞 pERK 和微血管侵犯预示着较差的 RFS。没有突变、基因扩增或先前提出的基因特点能够预测索拉非尼的好处。与多吉美/索拉非尼改善 RFS 相关的新生成的多基因特点需要进一步验证。

多吉美/索拉非尼成功抑制肿瘤细胞增殖和血管生成及其在晚后期 HCC 中的已证实治疗效果提供了测试该化合物作为辅助医治以防止切除或局部消融后重复发的基本原因。在对比索拉非尼与安慰剂的 RFS 方面,3 期试验未高达主要终点优势。在这里介绍的配套 BIOSTORM 研究中,我们探a索了预测索拉非尼预先防范 HCC 重复发治疗效果的生物标志物以及预后标志物。所测试的增殖或血管生成生物标志物,以及报告的在驱动基因中鉴定的预后基因特点或突变都与索拉非尼组的 RFS 改善有关。所测试的生物标志物均未预测索拉非尼 RFS,这一事实强调了与该药品相关的作用机制的复杂性。我们生成了一个 146 个基因的特点,可以识别 30% 可能从预先防范重复发方面受益于索拉非尼的患病者。此外,我们进一步证实了 pERK 和微血管侵袭作为初期 HCC 重复发的两个独立预测因子的作用。

迄今为止,已有超过 20 种预测性生物标志物进入临床实践(例如,作为对曲妥珠单抗反应的生物标志物的 Her-2/neu 表达;对西妥昔单抗或帕尼单抗耐受药物的 KRAS 突变)。对于索拉非尼,尚未确定有效的反应生物标志物。SHARP 试验的一项配套研究描述了可溶性 c-Kit 和 HGF 的血浆浓度显示出预测对索拉非尼反应的非显着趋势。几项研究提出了 pERK,即索拉非尼在体外和实体瘤中抑制的 RAS/MAPK 通路的激活的代表,作为索拉非尼医治后与结果相关的候选生物标志物,尽管结果互相矛盾。缺乏经过验证的 pERK 免疫染色评分系统,以及检查方式、队列和终点的差异可能是造成这些不一致的原理。另一方面,考虑到这种药品抑制 pVEGFR2,已提出 VEGF 相关的生物标志物作为对索拉非尼反应的潜在预测因子。从这个意义上说,据报道 VEGFA 扩增是肝切除做完手术后接受索拉非尼医治的患病者预先防范重复发的预测要素。然而,上述所有声称 pERK 或 VEGF 相关分子的预测价值的研究都已在回顾性非随机研究中进行了测试。

在 BIOSTORM 中,pERK、pVEGFR2 或 VEGFA 拷贝数状态均与多吉美/索拉非尼的重复发预先防范显着相关。如果他们的肿瘤是肝细胞-pERK 阴性和/或内皮-pERK 阳性,则只有接受索拉非尼医治的患病者倾向于获得更好的结果。类似地,先前报道的与重复发或存活方面的不良结果相关的肿瘤衍生特点并未显示 RFS 对互相作用分析的预测能力。

总体而言,我们的生物标志物 BIOSTORM 研究 (A) 确定了多吉美/索拉非尼对先前报道的分子生物标志物反应缺乏预测价值,(B) 产生了预测性 146 基因特点来区分索拉非尼能够防止切除后重复发的患病者,(C) 建立 pERK 和微血管浸润作为独立的预后工具来识别初期 HCC 肿瘤切除患病者的重复发,并且 (D) 没有验证先前报道的与重复发相关的特点。要将这些生物标志物中的任何一个用作索拉非尼预先防范重复发治疗效果的替代指标,都需要使用独立队列并由独立研究人员进行的验证研究。

【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

weinxin
微信咨询
这是我的微信扫一扫

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: