索拉非尼(Sorafenib)长期治疗诱导的肝细胞癌干细胞

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所属分类:索拉非尼

肝细胞癌(HCC)是全球第三大恶性肿瘤去世原理。对多激酶抑制剂索拉非尼(Sorafenib)的频繁出现化学抗性阻碍了HCC的医治,这与自我更新且经常逃避医治的恶性肿瘤干细胞 (CSC ) 的存在有关。关键的代谢传感器AMP活化激酶 (AMPK) 最近被认为是一种肿瘤生长调节剂。在这项研究中,我们旨在阐明AMPK在HCC细胞中干细胞表型发育中的作用。为此,我们丰富了HCC中的CSC人群显示耐受药物性(ALDH1A1、ABCB1A)和干细胞(CD133、Nanog、Oct4、甲胎蛋白)标记物表达延长并证明其干细胞表型的细胞系。这些细胞对索拉非尼诱导的细胞去世是顽固的。我们报告说,与亲代细胞相比,索拉非尼耐受药物细胞的总和磷酸化AMPK及其下游底物ACC水平较低。有趣的是,用 siRNA敲低AMPK或用 dorsomorphin 抑制延长了亲代细胞中干细胞标志物的表达,并阻止了索拉非尼诱导的细胞去世。相反,AMPK的上调通过转染或通过 A-769662 的药理激活,减少了ALDH1A1、ABCB1A、CD133、Nanog、Oct4 和甲胎蛋白的表达,并恢复了对索拉非尼的敏感性。潜在机制分析表明缺氧诱导因子HIF‐1α 是干性的调节因子。异种移植小鼠模型的体内研究表明,干细胞样细胞具有更大的致瘤能力。AMPK激活减少了异种移植肿瘤的生长并减少了干细胞标志物的表达。总之,这些结果表明AMPK可作为克服HCC化学抗性的新靶点。

索拉非尼(Sorafenib)长期治疗诱导的肝细胞癌干细胞

索拉非尼(Sorafenib)耐受药物仍然是有效医治肝细胞癌的主要问题,因为索拉非尼是针对该疾病晚后期形式的唯一标准临床医治。这种化合物的医治好处是有限的,并且总是会再次出现肿瘤进展。因此,有必要确定促进耐受药物性的讯号通路,并探索克服耐受药物性的潜在策略,以找到更有效的医治方式。在这项研究中,我们分析了 AMP 活化激酶在两种 HCC 细胞系中恶性肿瘤干细胞表型发展中的作用。在索拉非尼存在下生长 12 个月的 HepG2 和 Huh7 细胞表现出更高的耐受药物性(ALDH1A1、ABCB1A)和干相关(CD133、OCT4、Nanog、甲胎蛋白)基因的表达,并具有更高的克隆能力、更高的增殖率和分化能力和延长的致瘤潜力,表明索拉非尼抗性诱导或选择了干细胞样细胞。虽然 CD133 的生物学功能尚不明白,但它目前可作为肝癌干细胞的有用标志物。此外,127 个 HCC 标本中 CD133 的过表达与预后不良有关。最近的结果表明,CD133 可能与 PI3K 的调节亚基互相作用,稳定 AKT 讯号传导并赋予肝细胞癌类似 CSC 的特性。我们的结果与这些观察结果非常一致,因为 CD133 阳性细胞具有更高的增殖和致瘤潜力。此外,我们表明,用延长剂量的索拉非尼(Sorafenib)长期医治 HCC 细胞会诱导多能性基因的表达,并将它们转化为高度侵袭性和抗性的细胞。与我们的结果一致,先前的数据表明,与 Nanog-Huh 7 细胞相比,Nanog+Huh7 细胞在考虑 Oct4和Nanog 转录因子作为多能性的看门人。在我们的研究中,HepG2SF1 和 Huh7SF1 细胞中干细胞基因的表达上升表明 HCC 细胞中的索拉非尼耐受药物与 CSC 亚群的延长有关,并表明 CSC 的富集是 HCC 对索拉非尼医治耐受药物的根本原理。

索拉非尼(Sorafenib)长期治疗诱导的肝细胞癌干细胞

有趣的是,这些细胞对索拉非尼(Sorafenib)诱导的细胞去世不敏感,并且显示出 Akt/mTOR 通路的过度激活。我们发现索拉非尼耐受药物与 Akt/mTOR 上调相关,这与之前的其他研究一致,并揭示了该途径在药品中的重要性反抗。

索拉非尼(Sorafenib)长期治疗诱导的肝细胞癌干细胞

我们的数据表明,索拉非尼(Sorafenib)医治对 AMPK 的下调诱导 CSC 中 HCC 细胞的富集,这可能是由 HIF-1α 介导的。这些 CSC 在特定培养基中培养时具有增强的致瘤性、克隆形成能力和分化能力,以及干细胞标志物 Oct4、Nanog、ALDH1A1、ABCB1A 和 AFP 的表达增强。所有这些特点都能够通过 AMPK 激活或过表达来逆转。此外,AMPK 上调可恢复对索拉非尼的敏感性。我们的研究结果表明 AMPK 在肝细胞癌的化学疗法耐受药物中具有新的作用,并为 HCC 提供了新的医治策略。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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