多吉美、索拉非尼对头颈癌细胞顺铂放化疗的影响

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所属分类:索拉非尼

尽管在医治头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患病者中采用了积极的放疗与化疗 (CRT) 方案,但结果仍然不利。为了提高医治效果,我们已经在之前对 HNSCC 细胞系的研究中成功地测试了多激酶抑制剂多吉美/索拉非尼与辐射 (IR) 的组合。在这项研究中,我们研究了其对使用顺铂联合 CRT 医治的影响。通过集落形成试验在四种 HNSCC 细胞系和正常成纤维细胞 (NF) 中测量了使用和不使用多吉美/索拉非尼的放射和化学敏感性。通过流式细胞术进行细胞凋亡和细胞周期分析。

多吉美、索拉非尼对头颈癌细胞顺铂放化疗的影响

在 HNSCC 细胞中,索拉非尼增强了顺铂的抗增殖作用,而不影响细胞凋亡的诱导,对细胞失活的影响很小。辐照前添加的索拉非尼增强了三种测试的 HNSCC 细胞系中的细胞放射敏感性,并在与 CRT 结合时导致大量的整体细胞失活。相比之下,索拉非尼没有放射增敏 NF 并降低顺铂诱导的细胞失活。在 HNSCC 中添加索拉非尼会进一步延长 IR 和顺铂对细胞的灭活作用,但在 NF 细胞中则没有。因此,索拉非尼是提高 HNSCC 医治效果的有希望的候选药品。

多吉美、索拉非尼对头颈癌细胞顺铂放化疗的影响

在这项研究中,我们研究了多吉美/索拉非尼对 HNSCC 和用辐射和顺铂处置的正常细胞的影响,以评估这种组合以进行进一步的临床前和潜在的临床研究。

多吉美、索拉非尼对头颈癌细胞顺铂放化疗的影响

我们能够证明多吉美/索拉非尼增强了放射敏感性,这与我们之前的数据一致。在大约四分之一的 HPV 阴性 HNSCC 细胞系中能够观察到这种放射增敏作用(数据未显示),表明这是一种常见现象。此外,在实验条件(延迟铺板)下观察到这种致敏作用,例如,EGFR 抑制剂未能使各种肿瘤细胞系敏感。由于延迟电镀结果被认为能够更好地反映体内肿瘤细胞的杀伤作用,因此观察到的放射增敏作用有望转化为改善的肿瘤控制。

结合顺铂,我们观察到从致敏 (SAS) 到耐受药物 (UT-SCC 60B) 的异质反应。然而,这些影响非常小,当将多吉美/索拉非尼添加到放疗与化疗医治中时,所有细胞系都显示出改善的整体细胞失活,无论放射或化学增敏怎样。因此,索拉非尼是 HNSCC 联合靶向医治的有希望的候选药品,值得进一步研究。

在临床实践中,将顺铂添加到电离辐射中是因为其临床观察到的放射增敏作用,这反映在接受 CRT 医治的 HNSCC 患病者的生存几率和缓解率高于单独的RT。在这项研究中,我们在四分之三的 HNSCC 细胞系中观察到顺铂对细胞的放射增敏作用。索拉非尼在 FaDu 细胞中减弱了这种敏化作用。然而,如上所述,与顺铂和 IR 处置的样本相比,在所有三重处置的样本中都能够观察到总体细胞存活率减少。这主张在 CRT 中添加索拉非尼,即使对于多吉美/索拉非尼未化学或放射致敏的细胞/肿瘤也是如此。这是相关的,因为一些结合靶向医治和 CRT 的临床实验可能显示除 CRT 之外接受靶向药物物的患病者的抗癌活性甚至更低,尽管没有统计学意义。

为了改善 HNSCC 患病者的医治结果,不同的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 与基于顺铂的 CRT 联合正在进行广泛的临床研究(NCT01737008、NCT01427478、NCT01824823、NCT02131155、NCT00442455、NCT00629226)。然而,与顺铂和 RT 联合测试的不同 TKI,即厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼,在大多数试验中未能显示出生存几率的改善,但导致毒性延长。我们的数据现如今表明,索拉非尼可能通过改善肿瘤细胞失活来改善肿瘤控制。然而,到目前为止,还没有关于索拉非尼与基于顺铂的 CRT 联合医治 HNSCC 的临床数据。一项调查三联组合的计划临床实验在入组前已被撤回(NCT00627835)。有来自单臂试验的数据表明索拉非尼单药医治和与烷化剂(如卡铂和顺铂)联合医治重复发/转移扩散性 HNSCC (RM-HNSCC)。总之,在大多数研究中,索拉非尼联合顺铂似乎具有令人鼓舞的治疗效果特点和可耐受的毒性。然而,在上述试验中观察到严重的药副作用风险,如手足综合征 (HFS) 和骨髓抑制。因此,在应用索拉非尼时必须考虑到这些不良反应。在细胞水平上,我们能够在这里证明索拉非尼保护正常细胞免于被顺铂失活。这是否转化为体内环境中的正常组织保护还有待商榷。

所有这些数据都提供了证据,表明多吉美/索拉非尼是一种很有前途的靶向药物物,有可能被添加到基于顺铂的 CRT 中,因为它能够使医治更有效且毒性更小。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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