艾曲波帕eltrombopag的分子结构和作用机制

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所属分类:艾曲波帕

艾曲波帕(eltrombopag)是一种小分子非肽激动剂,与 TPO 受体的近膜结构域(残基 H499)结合,导致通过 JAK/STAT、AKT 和 MAPK 通路进行讯号传导,类似于 TPO 的讯号传导机制。因为它与 H499 结合,艾曲波帕不与鼠类 mpl 结合。该残基在小鼠中不保守,这意味着它对人类和非人类灵长类动物具有特异性。

艾曲波帕eltrombopag的分子结构和作用机制

艾曲波帕是一种联苯腙,在结构上不同于内源性 TPO。因此,艾曲波帕通过在跨膜域内结合以启动讯号级联反应非竞争性激活 TPO 受体,从而导致巨核细胞的增殖和分化,并导致血小板数量延长。因为艾曲波帕与 c-mpl 上不同于内源性 TPO 的位点结合,所以艾曲波帕在 TPO 讯号传导存在下的作用可能是累加的,正如在巨核细胞培养物中 TPO 平台浓度存在的情况下的额外增殖所暗示的那样。

艾曲波帕eltrombopag的分子结构和作用机制

艾曲波帕在口服后主要排泄到粪便中,这表明主要的排泄器官是肝脏。一些研究表明肝脏摄取是由有机阴离子转运肽 1B1 (OATP1B1)介导的,肠道摄取可能部分由乳腺癌抗性蛋白介导。艾曲波帕主要通过 CYP1A2 和 CYP2C8 酶(形成单氧合产物)以及 UGT1A1 和 UGT1A3(形成葡糖苷酸结合物)代谢,尽管在人类中,大部分循环艾曲波帕作为原形药品排出体外。这些特点可能有助于解释观察到的肝毒性(药品主要由肝脏代谢和清除),如下所述。

艾曲波帕eltrombopag的分子结构和作用机制

血细胞中艾曲波帕的浓度约为血浆浓度的 50% 至 79%,血浆艾曲波帕的蛋白结合率高 (>99%)。健康个体的血浆消除半衰期约为 21 至 32 小时,ITP 个体的血浆消除半衰期为 26 至 35 小时。更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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