肿瘤微环境与索拉非尼(Sorafenib)

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所属分类:索拉非尼

在大多数情况下,索拉非尼(Sorafenib)耐受药物 HCC 细胞表现出显着的间充质表型和干细胞特点。在这种情况下,在存在或不存在基因突变的情况下,肿瘤细胞可能会响应索拉非尼或其他靶向药物物而经历细胞命运转换。因此,了解耐受药物细胞状态的主要特点有助于发现克服耐受药物性的新治疗方法。需要注意的是,对于基因组之外的某些肿瘤细胞状态的代谢或微环境方面知之甚少。本综述主要基于 CSCs 和 EMT 模型研究获得性索拉非尼耐受药物的潜在机制,这些机制解释了肿瘤的异质性,并被认为是继发性索拉非尼耐受药物的主要原理。

肿瘤微环境与索拉非尼(Sorafenib)

1、索拉非尼诱导的缺氧 (SIH)

肿瘤微环境与索拉非尼(Sorafenib)

索拉非尼(Sorafenib)医治导致肿瘤血管数量降低和周细胞耗竭,以及随后引发起 EMT 和对索拉非尼耐受药物的缺氧。SIH 促进 HIF-1α 和 HIF-2α 的核积累和稳定,并导致随后增强的血管生成和致癌基因转录,使 HCC 细胞适应索拉非尼。此外,索拉非尼触发了从 HIF-1α 到 HIF-2α 依赖途径的转变,使这种适应更强且相当灵活。总的来说,HIF 家族在缺氧介导的索拉非尼耐受药物中起核心作用。小分子对 HIF 蛋白的降解延长恢复了 HCC 中索拉非尼的敏感性。从 CSC 的角度来看,SIH 和 HIF 家族能够通过促进干性调节基因和干细胞标志物的表达或通过下调 AR的表达来增强 HCC 细胞的干性。正如我们之前所展示的,应用有效的 HIF-2α 抑制剂或 AR 抑制剂能够显着提高索拉非尼在 HCC 中的治疗效果。由于索拉非尼的抗血管生成作用,人们已经认识到血液供应从依赖血管生成到血管共同选择的重大转换。研究人员还发现了这些血管生态位中 CSCs 的高度富集,以及 CSCs 和由外泌体通过在缺氧条件下交换生长和促血管生成因子介导的血管生态位之间的密切互相作用。然而,这种交流在促进索拉非尼耐受药物中的作用尚未完全阐明。

肿瘤微环境与索拉非尼(Sorafenib)

2、基质细胞浸润

某些抗癌药品的杀伤作用能够在基质细胞存在的情况下呈现,这对于靶向药物物比对传统化学疗法药品更为明显。恶性肿瘤相关成纤维细胞 (CAFs)、肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs) 和肿瘤相关中性粒细胞 (TANs) 的浸润已被证明与索拉非尼(Sorafenib)敏感性相关。这些基质细胞对调节 HCC 细胞状态具有深远的影响。肝星状细胞 (HSC) 可通过产生细胞外成分、可扩散的讯号分子和激活讯号来诱导耐索拉非尼的 HCC 细胞的 EMT 过程。TAM 的分布与渐进式 EMT 状态一致。这可能是由于 TAM 能够诱导 EMT 并延长接受索拉非尼的 HCC 样本的干性特性,然而,TAM 和 HCC 细胞之间的通讯细节仍然很大阶段上未知。

关键过程仍有待阐明,以解释索拉非尼怎样促进基质细胞的浸润。一些研究指出,SIH 能够以 HIF 依赖性方法增强 HCC 细胞中细胞因子和趋化因子如 IL-1β 和 CXCL5 的表达。这些要素吸引外周血中性粒细胞并培养它们成为 TAN,然后招募 TAM 和 T 调节 (Treg) 细胞,共同诱导肿瘤血管化以在缺氧条件下存活。SIH 还促进免疫抑制,其特点是程序性去世配体 1 (PD-L1) 的肿瘤内表达延长以及 Treg 细胞和 TAM 的积累。在这种情况下,SIH会抵消免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用,导致肿瘤重复发。

3、细胞外囊泡

耐受药物细胞受益于周围的药品敏感细胞,以响应靶向药物物,由此来自药品敏感细胞的“分泌物”吸引耐受药物细胞并促进其生长。细胞外囊泡 (EVs) 可能是这些“分泌物”的主要部分,并且来源于基质细胞或肿瘤细胞。外泌体及其货物(例如 miRNA)在体内和体外调节索拉非尼(Sorafenib)的敏感性。关于外泌体介导的索拉非尼耐受药物机制的文献很少见。最近的研究表明,缺氧和 HIF 家族延长了外泌体的产生和分泌,并诱导了外泌体货物的转录,尤其是 microRNA (miRNA) 和长链非编码 RNA (lncRNA)。大量的外泌体 miRNA 和 lncRNA 能够促进 EMT 并将间充质表型转移扩散到受体肿瘤细胞。此外,如前所述,外泌体介导干细胞与血管壁龛之间以及 CAF 与间充质细胞之间的通讯。总的来说,我们假设外泌体可能通过促进 CSC 表型、EMT 或适应缺氧条件来介导索拉非尼耐受药物性。

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