低氧微环境与多吉美、索拉非尼耐药有显著相关性

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所属分类:索拉非尼

索拉非尼(多吉美)是一种具有抗增殖、抗血管生成和促凋亡特性的多激酶抑制剂,是唯一获得批准用于医治晚后期肝细胞癌(HCC)的有效一线药品。尽管它可以提高 HCC 患病者的存活率,但由于通过多种机制产生抗性细胞,其长期成功率相当低。在这些机制中,坚持索拉非尼医治的抗血管生成作用诱导微血管密度减少,促进肿瘤内缺氧和缺氧诱导因子(HIFs)介导的细胞反应,有利于选择适应缺氧微环境的抗性细胞。临床数据表明,HCC 患病者中过表达的 HIF-1α 和 HIF-2α 是预后不良的可靠标志物。因此,目前的索拉非尼医治与基因医治或 HIF 抑制剂的结合已被证明是在体外和体内克服索拉非尼耐受药物性的有希望的方式。因为一个 HIF-α 亚基的消耗通过补偿环提高了另一种 HIF-α 同种型的表达,所以靶向 HIF-1α 和 HIF-2α 将是一种比区分 HIF-α 同种型的治疗方法更有趣的策略。总之,低氧微环境与索拉非尼耐受药物性之间存在显着相关联性,这表明靶向 HIF 是提高医治效率的有希望的方式。

低氧微环境与多吉美、索拉非尼耐药有显著相关性

索拉非尼(多吉美)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,是医治晚后期HCC患病者唯一有效的一线药品。HCC 对索拉非尼的耐受药物性是事实;然而,解释这种抗性的机制很复杂,仍不明白。HCC 的遗传异质性能够解释原发性耐受药物的出现。因此,与索拉非尼原发性耐受药物相关的预测性生物标志物的鉴定将是非常有益的。索拉非尼靶向几种激酶途径;因此,它还能够同时或连续激活额外的开关和补偿途径——例如,PI3K/Akt 和 JAK/STAT 途径、EMT 和肿瘤缺氧——导致获得性耐受药物。

低氧微环境与多吉美、索拉非尼耐药有显著相关性

最近的证据支持缺氧在 HCC 的发展和医治中起关键作用。事实上,临床数据已经证明,缺氧标志物HIF-1α和HIF-2α是HCC患病者预后不良的可靠指标;即便如此,HIF-2α 的作用取决于细胞环境。

低氧微环境与多吉美、索拉非尼耐药有显著相关性

长期索拉非尼(多吉美)医治的抗血管生成作用促进微血管密度减少和肿瘤缺氧增强,从而导致 HIF 介导的细胞反应触发对缺氧微环境的适应性机制。毫不奇怪,HIF 已被认为是 HCC 医治的潜在靶标。使用基因治疗方法靶向 HIF 或在当前治疗方法中添加 HIF 抑制剂提高了它们的有效性。特殊是在肝癌等恶性肿瘤中,其中存在公认的 HIF 过表达,现有药品如索拉非尼或其他抗血管生成和血管靶向分子促进 HIF 的活性。考虑到 HIF-1α 和 HIF-2α 之间的反应转变,需要进行额外的研究来选择针对 HIF 的最好医治剂以增强临床结果。

不同的临床实验已经检测了靶向缺氧在 HCC 中的作用。最近完成的一项 I 期研究评估了 HIF-1α mRNA 拮抗剂 RO7070179 在对全身医治无反应的 HCC 患病者中的静脉输注效果。其他试验的重点是使用缺氧激活前药 (HAP),即专门针对肿瘤缺氧部分的分子。因此,两项初期 I/II 期试验分析了与索拉非尼联用的不同 HAP,TH-302 或 PR104,用于无法通过外科手术切除的晚后期 HCC 患病者。将于 2020 年 12 月完成的 I 期研究旨在确定 HAP 替拉扎明与 HCC 栓塞的主要剂量和耐受性。

除了抑制缺氧诱导的讯号传导外,改善 HCC 氧合可能是克服索拉非尼(多吉美)耐受药物性的有趣方式。事实上,一些研究已经分析的合成四聚体血红蛋白,YQ23,其能够靶向缺氧通过其的氧气输送的便利,以改善医治HCC的潜在有用。

在索拉非尼(多吉美)医治失败后,有几种药品被提议作为晚后期 HCC 的二线医治,其中一些药品正在临床实验中进行评估。目前,只有酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼和人免疫球蛋白 G4 单克隆抗体 nivolumab (Opdivo®; Bristol-Myers Squibb Co.; NY, USA)已获得批准准FDA 对先前用索拉非尼医治过的 HCC 进行了医治。

进一步的研究侧重于阐明索拉非尼(多吉美)耐受药物机制,这将有助于更好地理解并帮助提出更有效的策略来提高医治效果。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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