他拉唑帕尼和尼拉帕尼使黑色素瘤细胞对电离辐射敏感

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所属分类:尼拉帕尼

背景:尼拉帕尼(Niraparib)和他拉唑帕尼(Talazoparib)是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)1/2 抑制剂。据推测,将 PARP 抑制剂与放射性疗法相结合可能有益于恶性肿瘤医治。在这项研究中,黑色素瘤细胞用尼拉帕尼和他拉唑帕尼结合电离辐射 (IR) 进行医治。方式:在健康的原代成纤维细胞和原代黑色素瘤细胞中研究了他拉唑帕尼和 Niraparib 联合 IR 对细胞去世、克隆形成和细胞周期停滞的影响。

他拉唑帕尼和尼拉帕尼使黑色素瘤细胞对电离辐射敏感

结果:黑色素瘤细胞的PARP1和PARP2含量高于健康成纤维细胞,联合医治后其PARP2含量进一步延长。PARP 抑制剂使成纤维细胞和黑色素瘤细胞对 IR 敏感。在分析存活部分的两种黑色素瘤细胞系中检查到 KI+IR 处置的明显超加和效应。健康成纤维细胞的细胞去世率延长,但联合医治后黑色素瘤细胞的去世率延长。最后,与黑色素瘤细胞相比,健康成纤维细胞中存在较低百分比的辐射敏感 G2/M 期细胞。

他拉唑帕尼和尼拉帕尼使黑色素瘤细胞对电离辐射敏感

结论:两种PARP抑制剂均使黑色素瘤细胞对IR敏感。健康组织似乎比黑色素瘤细胞受到的影响要小。然而,结果的巨大异质性表明,为了个性化医治,需要事先测试肿瘤细胞。与黑色素瘤细胞相比,健康成纤维细胞中存在较低百分比的辐射敏感 G2/M 期细胞。

他拉唑帕尼和尼拉帕尼使黑色素瘤细胞对电离辐射敏感

由于人们对 PARPi 用于恶性肿瘤医治的兴趣日益浓厚,近年来此类物质的开发及其应用的进一步扩展取得了进展。由于电离辐射会导致 DNA 损伤,因此将放射治疗方法与 DNA 损伤修复所必需的蛋白质抑制剂(如 PARPi 他拉唑帕尼和 Niraparib)结合使用似乎是有益的。因此,我们在体外研究了这两种 PARPi 和随后的电离辐射的组合效应。因为他拉唑帕尼和尼拉帕尼通过与其特定靶标 PARP1 和 PARP2 结合起作用,我们假设靶标表达水平的差异能够解释对抑制剂反应的差异。在这方面,PARP1 似乎是 PARPi 的主要目标。造成这种情况的一个原理可能是 PARP1 对总 PARP 活动的贡献最大,而含量较低的 PARP2 仅占约 5% 至 10%。我们发现,与健康的皮肤成纤维细胞相比,黑色素瘤细胞中 PARP1 和 PARP2 的蛋白质水平更高。PARP1 在肿瘤细胞中表达延长的类似结果已经发表 。因此,作者预计在恶性肿瘤医治中可能会延长对 PARPi 的敏感性。在我们的研究中,我们发现了 PARP1 含量与对 PARPi 敏感性之间相关联性的暗示:在测试的黑色素瘤细胞系中,ANST 的相对 PARP1 水平最低,并且在集落形成实验中对两种抑制剂的敏感性最低。然而,在我们进一步的细胞去世分析之后,我们不能明确同意上述 PARP 含量与对 PARPi 的敏感性之间存在相关联性的假设。因此,我们同意其他作者的观点,他们假设肿瘤组织中 PARP 酶的水平不是患病者临床反应和耐受药物性的有效生物标志物。建议进行其他测试,包括肿瘤细胞的 DNA 损伤修复能力。

细胞去世和克隆存活的对比能够基于膜联蛋白/7-AAD 染色和集落形成分析。克隆形成存活考虑了其他类别的细胞去世,例如有丝分裂相关的细胞去世和通过衰老导致的克隆形成存活的额外损失。他拉唑帕尼医治对健康皮肤成纤维细胞的细胞去世没有影响。相比之下,尼拉帕尼医治的浓度明显高于他拉唑帕尼,根据临床使用的较高浓度,具有明显的效果:与未医治的对照组相比和与 IR 单药医治相比,细胞去世延长。然而,在克隆形成存活试验中,两种药品都表明对健康成纤维细胞有非常显着的影响,额外的 IR 进一步延长了这种影响。类似地,在黑色素瘤细胞系中,单独用药物会导致克隆存活率显着减少,这可能也是由诱导衰老引发起的。

关于细胞去世,在尼拉帕尼和 IR 组合后发现了两个显着的超加成效应。相反,在 SBLF9 和 ANST 中,两个亚加成效应很明显。因此,特殊是 PARP 抑制剂尼拉帕尼似乎与 IR 医治的互相作用异常不同。由于克隆存活率是放射生物学的金标准,因此 14 种 KI+IR 组合中的 13 种可以以超相加的方法减少存活率,这一点非常有趣。这明白地提示了伴随放射性疗法和 DNA 修复系统靶向医治的好处。总体而言,细胞去世和克隆原性丧失之间存在明显差异。克隆原性的丧失可能是预测放疗与化疗使用的更相关变量。它指出,大多数黑色素瘤细胞对 PARPi 敏感,并且电离辐射的联合医治可能对黑色素瘤患病者有希望。

我们发现所研究的大多数黑色素瘤细胞系对细胞存活方面的抑制剂和辐射联合医治敏感:六分之四的细胞系对他拉唑帕尼加 IR 医治敏感,六分之六的细胞系对尼拉帕利敏感加上红外线医治。在考虑克隆形成存活时,这些结果更加明显:五分之四的细胞系对两种抑制剂与辐射医治组合敏感。此外,我们发现两种抑制剂与辐射组合对黑色素瘤细胞的放射增敏作用具有明显的潜力:在六个细胞系中的六个细胞系中,处于 G2/M 期的细胞比例延长。这种放射增敏能够提高黑色素瘤患病者临床放射医治的效率。此外,在医治过程中,辐射敏感度较低的健康组织将幸免于难。然而,我们无法确定联合医治的总体好处,因为单个黑色素瘤细胞系对该医治具有抗性。因此,通过预先测试肿瘤组织进行个体化医治应该是实现有效联合医治的第一步。

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