索拉非尼(sorafenib)敏感性的预测生物标志物

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所属分类:索拉非尼

索拉非尼(sorafenib)是晚后期肝细胞癌(HCC)的一线医治药品。然而,缺乏经过验证的生物标志物来预测索拉非尼的敏感性。在这项研究中,我们研究了 ACSL4(一种铁去世的正激活酶)在索拉非尼诱导的细胞去世和 HCC 患病者预后中的作用。我们发现如今一组 HCC 细胞系中,ACSL4 蛋白表达与索拉非尼的IC50值呈负相关(R = -0.952,P < 0.001)。通过特异性 siRNA/sgRNA 敲低 ACSL4 的表达显着减弱了索拉非尼诱导的 Huh7 细胞中的脂质过氧化和铁去世,并且还挽救了索拉非尼诱导的体内异种移植肿瘤生长抑制。我们从以医院为基础的队列中选择了 29 名接受外科手术作为主要医治并以索拉非尼作为做完手术后辅助医治的 HCC 患病者。与肿瘤生长稳定或进展的患病者相比,高比例(66.7%)对索拉非尼医治有完全或部分反应(根据修订的 RECIST 指导)的 HCC 患病者在预处置的 HCC 组织中具有更高的 ACSL4 表达(23.5%) ,磷 = 0.029)。由于 ACSL4 表达独立于索拉非尼医治,它能够作为一种有用的预测生物标志物。总之,这项研究表明 ACSL4 对索拉非尼诱导的铁去世至关重要,并且可用于预测 HCC 中索拉非尼的敏感性。该研究可能对HCC的精确医治产生重要的转化影响。

索拉非尼(sorafenib)敏感性的预测生物标志物

本研究表明,ACSL4 蛋白表达能够在体外预测一组 HCC 细胞系中索拉非尼(sorafenib)的敏感性。更重要的是,HCC 临床组织标本中的高 ACSL4 蛋白表达与随后的索拉非尼医治后患病者的良好预后相关。通过遗传方式(使用特定 siRNA 或 CRISPR/Cas9 sgRNA 进行沉默/敲除)和药理学方式的 ACSL4 抑制能够挽救索拉非尼诱导的体外铁去世细胞去世和体内异种移植物生长抑制。

索拉非尼(sorafenib)敏感性的预测生物标志物

铁去世的特点是铁依赖性脂质过氧化,这与细胞凋亡、坏死和其他类别的细胞去世不同。然而,并非所有种类的脂质氧化物质都会导致铁去世。基于定量氧化还原脂质组学方式,Kagan 及其同事发现只有氧化的花生四烯酸和肾上腺素 PE 对铁去世的执行至关重要。另一项研究使用基于 CRISPR/Cas9 的基因筛选方式,并证明 ACSL4 是 PE 转化和铁去世诱导的必需酶。此外,后一项研究发现 ACSL4 表达能够预测基底样乳腺癌细胞系中铁去世的敏感性。我们目前的研究支持 ACSL4 表达作为体外不同 HCC 细胞系中铁去世敏感性的预测生物标志物的有用性。ACSL4 的蛋白表达与索拉非尼 IC50呈负相关。然后通过 ACSL4 沉默/敲除实验证实了 ACSL4 表达对索拉非尼诱导的脂质过氧化和铁去世的依赖性。ACSL4 敲除也挽救了索拉非尼诱导的异种移植肿瘤生长抑制。更重要的是,HCC 组织中的高 ACSL4 表达与索拉非尼医治后相对较好的患病者预后相关。在切除的肿瘤组织标本中具有高 ACSL4 表达的 HCC 患病者在随后的索拉非尼医治后具有良好的医治效果,反之亦然。因此,ACSL4 表达可能至少部分地作为 HCC 铁去世敏感性的良好候选预测生物标志物。ACSL4 表达的上调不仅限于 HCC。研究发现,ACSL4 在多种恶性肿瘤中的表达延长,包括肝癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌,但在胃癌中减少。因此,有理由得出结论,索拉非尼医治也可能在这些 ACSL4 表达上调的肿瘤中起作用。

索拉非尼(sorafenib)敏感性的预测生物标志物

索拉非尼(sorafenib)在 2007 年成为晚后期 HCC 的医治标准。尽管在过去十年中已经进行了大量研究来寻找潜在的生物标志物来预测索拉非尼医治后索拉非尼的敏感性和 HCC 患病者的存活率,但目前还没有经过验证的生物标志物。大多数研究是基于某些要素的变化。例如,在接受索拉非尼医治的晚后期 HCC 患病者中,甲胎蛋白 (AFP) 表达的初期减少(超过 20%)与改善的结果相关,表明索拉非尼减少了肿瘤负荷。在索拉非尼(sorafenib)医治的 HCC 患病者中,发现药副作用,特殊是手足皮肤反应 (HFSR) 与增加生存期始终相关。这些要素可能会在索拉非尼医治时间段识别出良好的反应者,但它们在医治前预测索拉非尼敏感性方面的用处有限。炎症反应可能反映了 HCC 肿瘤中的细胞去世状态、微环境中的血管生成和肿瘤侵袭。已发现中性粒细胞与淋巴细胞的比率是接受索拉非尼医治的 HCC 患病者生存的独立凶险要素。NLR中涉及的分子机制目前尚不明白。此外,NLR 影响许多类别实体瘤的患病者生存几率,表明其在索拉非尼医治中的非特异性作用。一些研究还报道了组织生物标志物,例如磷光体-ERK和 c-Met,但许多结果需要进一步验证。

总体而言,本研究证实了 ACSL4 在体外和体内索拉非尼(sorafenib)诱导的铁去世中的关键作用。此外,切除的 HCC 组织中的预处置 ACSL4 表达能够预测 HCC 肿瘤对随后的索拉非尼辅助医治的反应性。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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