阿西替尼和索拉非尼对部分慢粒白血病有效

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所属分类:索拉非尼

慢性粒细胞白血病 (CML) 是由融合激酶 Bcr-Abl 驱动的。Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI),如甲磺酸伊马替尼 (IM),彻底改变了 CML 医治。尽管如此,大约 20% 的 CML 显示出原发性或获得性 TKI 耐受药物性。TKI 抗性能够由 Bcr-Abl 激酶结构域内的突变引发起,也能够由其效应子(例如 Lyn 或 Gab2)的异常讯号传导引发起。Bcr-Abl 突变在 TKI 耐受药物中经常观察到,并且只能在某些情况下被二线 TKI 克服。此外,我们之前已经表明 Gab2 复合物的形成能够受到 Bcr-Abl 的调节,并且 Gab2 讯号传导抵消了四种不同的 Bcr-Abl 抑制剂的功效。因此,TKI 耐受药物性仍然是疾病管理的挑战,迫切需要替代治疗方法。

阿西替尼和索拉非尼对部分慢粒白血病有效

使用不同的 CML 细胞系和模型,我们确定了临床批准的 TKI 索拉非尼阿西替尼作为克服 Bcr AblT315I突变体以及 Gab2 和 LynY508F介导的耐受药物性的药品。此外,我们证明阿西替尼主要影响 Bcr-Abl/Grb2/Gab2 轴,而索拉非尼似乎独立于融合激酶,最有可能通过阻断 Gab2 上游和下游的讯号通路起作用。

阿西替尼和索拉非尼对部分慢粒白血病有效

结论

阿西替尼和索拉非尼对部分慢粒白血病有效

我们证明索拉非尼和阿西替尼在 TKI 抗性的各种机械上不同的情况下显示效力,包括 Bcr-AblT315I以及 Lyn-和 Gab2 介导的抗性。我们的数据要求进一步评估和考虑这些抑制剂在医治 TKI 耐受药物 CML 中的作用。

慢性粒细胞白血病 (CML) 约占所有成人白血病病例的 20%,是由 9 号和 22 号染色体之间的染色体易位导致融合激酶 Bcr-Abl 表达引发起的。这种致癌酪氨酸激酶产生自己的讯号网络,其中包含各种成分,如 Src 激酶 Lyn 或对接蛋白 Gab2。Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI),如甲磺酸伊马替尼 (IM),彻底改变了 CML 医治。然而,大约 20% 的 CML 显示出原发性或获得性 TKI 耐受药物性,这对疾病管理提出了挑战。TKI 抗性通常但不完全是由 Bcr-Abl激酶结构域内的突变引发起。并且在某些情况下能够通过第二代 TKI 克服,如达沙替尼 (DST)、尼罗替尼 (NL) 或波纳替尼 (PO)。在看门人突变 T315I 的情况下,PO 是唯一显示出医治效果的临床批准的抑制剂。然而,心血管药副作用通常伴随 PO 医治,因此迫切需要替代治疗方法。此外,大约 40% 的耐受药物性与 Bcr-Abl 突变无关,并且在分子水平上仍然不明确。这些电阻通常引发起的Bcr-Abl的效应的异常讯号,如停靠蛋白Gab2 或Src激酶Lyn的。

使用不同的 CML 细胞系和模型,我们旨在确定克服由 Bcr-Abl 突变或异常下游讯号传导引发起的 TKI 抗性的新方式。因此,我们筛选了抑制剂,因为它们可以抑制 T315I 突变的 Bcr-Abl 的活性,或破坏 Gab2 或 Lyn 介导的抗性。我们之前在 CML 细胞中 Gab2 介导的 TKI 抗性方面的研究表明,由于该对接蛋白位于生长因子受体和 Bcr-Abl 的下游,能够防止 TKI,因为它能够被前者酪氨酸磷酸化,从而在缺乏 Bcr-Abl 活性的情况下驱动促白血病通路的激活。因此,我们选择了生长因子受体抑制剂,因为它们已知在原发性 TKI 抗性中起作用并促进 Gab2 和 Lyn 讯号传导。我们确定了临床批准的多激酶抑制剂索拉非尼和阿西替尼作为减少 Bcr-Abl 转化 Ba/F3 细胞活力和代谢活性的化合物。虽然索拉非尼主要针对 Raf-1 和 B-Raf,但两种化合物均抑制 VEGF 受体 1-3 。有趣的是,这些抑制剂在未转化的 Ba/F3 细胞中活性显着减少,表明对 Bcr-Abl 或其讯号网络具有特异性抑制作用。相比之下,FLT3/PDGFR 抑制剂坦杜替尼 (TD) 和舒尼替尼 (Sun)在 Bcr-Abl 转化和非转化 Ba/F3 细胞中显示出活性。接下来,我们在 KBM-5 CML 细胞中测试了索拉非尼和阿西替尼,这些细胞表达了来自其内源性费城染色体的野生型 (wt) 或突变型 Bcr-Abl (T315I)。基于之前的出版物显示 IM 抗性 CML 模型中索拉非尼的滴定,我们选择了 10 μM 的浓度。对于阿西替尼,我们使用 MTT 测定法滴定了最好抑制剂浓度。两种抑制剂都克服了 Bcr-AblT315I强加的 TKI 抗性。索拉非尼和阿西替尼的功效与 PO 相当,而经典的 TKI IM、DST 和 NL 仅影响缺乏 T315I 突变的 KBM5 细胞。有趣的是,与相比,阿西替尼在下调 Bcr-Ablwt和 Bcr-AblT315I细胞中 ABL(Y245)和 CRKL(Y207)的磷酸化方面表现出更高的功效,表明 AX 对 Bcr-Abl 活性具有更高的影响。然而,索拉非尼、阿西替尼和 PO 减少了 Bcr-Ablwt和 Bcr-AblT315I表达细胞中 ERK 和 Gab2 (Y452) 的磷酸化,而 IM、DST 和 NL 仅在前者中有活性。因此,索拉非尼和阿西替尼打破了 T315I 介导的耐受药物性。此外,这些结果表明 Gab2 (Y452) 的磷酸化可能作为 CML 管理中有价值的生物标志物。我们的数据与 Pemovska 等人最近的手稿一致。和冈部等人证明了阿西替尼在 Bcr-AblT315I阳性 Ba/F3 和患病者来源细胞中的效力。与其他抑制剂相比,索拉非尼引发了 pAKT 的上调。这可能是由于索拉非尼对 ERK 通路的强烈抑制,因此对 PI3K/AKT 通路失去了负反馈。然而,索拉非尼有效地杀死了 Bcr-Ablwt和 Bcr-AblT315I表达细胞。这也得到了一项独立研究的支持,该研究表明索拉非尼对 Bcr-Abl 阳性细胞的影响。

总之,我们证明索拉非尼和阿西替尼在 TKI 抗性的各种和机械上不同的情况下显示效力,包括 Bcr-AblT315I以及 Lyn 介导的抗性。鉴于目前在 TKI 抗性 CML 中使用的抑制剂 PO 的临床观察到的药副作用,索拉非尼和阿西替尼可能作为有价值的替代品。此外,我们能够证明索拉非尼和阿西替尼可以绕过 Gab2 的保护作用,而 PO 则不能这样做。正如我们之前报道的其他专门设计用于阻断 Bcr-Abl 活性的 ATP 竞争性和变构抑制剂。我们的数据需要进一步评估和考虑索拉非尼和阿西替尼在医治 TKI 耐受药物 CML 中的作用。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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