索拉非尼(Sorafenib)治疗耐药的潜在机制

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所属分类:索拉非尼

索拉非尼Sorafenib)是一种多激酶抑制剂,是晚后期肝细胞癌 (HCC) 患病者为数不多的全身医治选择之一。对索拉非尼的耐受药物性经常发生,并且可能由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 依赖性脱乙酰酶 Sirtuin (SIRT)1 介导。我们旨在测试索拉非尼的治疗效果是否受细胞 NAD 水平和 NAD 依赖性 SIRT1 功能的影响。与对照相比,我们分析了索拉非尼对过表达 SIRT1 或补充了 NAD 代谢物烟酰胺单核苷酸 (NMN) 的 HCC 细胞系(HepG2、Hep3B 和 HUH7)中细胞凋亡诱导、NAD 挽救、线粒体功能和相关讯号通路的影响。用索拉非尼医治 HCC 细胞系剂量依赖性地诱导细胞凋亡和细胞 NAD 浓度的显着减少。SIRT1 蛋白在 HUH7 细胞中下调,但在 Hep3B 细胞中未下调。索拉非尼医治后,透化细胞中的线粒体呼吸减少,柠檬酸合酶活性减弱,细胞三磷酸腺苷 (ATP) 水平减少。伴随着单磷酸腺苷 (AMP) 活化蛋白激酶 (AMPK) 磷酸化的延长,索拉非尼医治导致雷帕霉素 (mTOR) 机制靶标的活性减少,表明能量缺乏。SIRT1 的瞬时过表达以及 NMN 对 NAD 的补充降低了索拉非尼诱导的细胞凋亡。

索拉非尼(Sorafenib)治疗耐药的潜在机制

因此,我们能够得出结论,索拉非尼(Sorafenib)影响 NAD/SIRT1/AMPK 轴。SIRT1 的过度表达可能是 HCC 中索拉非尼医治耐受药物的潜在机制。索拉非尼医治后,透化细胞中的线粒体呼吸减少,柠檬酸合酶活性减弱,细胞三磷酸腺苷 (ATP) 水平减少。伴随着单磷酸腺苷 (AMP) 活化蛋白激酶 (AMPK) 磷酸化的延长,索拉非尼医治导致雷帕霉素 (mTOR) 机制靶标的活性减少,表明能量缺乏。SIRT1 的瞬时过表达以及 NMN 对 NAD 的补充降低了索拉非尼诱导的细胞凋亡。

索拉非尼(Sorafenib)治疗耐药的潜在机制

晚后期 HCC 为数不多的全身医治选择之一是多激酶抑制剂索拉非尼,然而,它并不会导致所有患病者的医治成功。一个原理可能是 NAD 依赖性脱乙酰酶 SIRT1 的异常表达,该酶调节恶性肿瘤耐受药物性。已经表明,与非 SIRT1 过度表达的肿瘤患病者相比,SIRT1 过度表达的 HCC 对索拉非尼更具抵抗力,生长更积极,并且患有这些肿瘤的患病者预后较差。基于这些发现,我们询问了 SIRT1 蛋白或活性的修饰是否会改变 HCC 细胞系中肿瘤细胞对索拉非尼的反应。

索拉非尼(Sorafenib)治疗耐药的潜在机制

我们表明,与索拉非尼(Sorafenib)一起孵育可诱导线粒体耗氧量降低,这已在心肌细胞和 HCC 细胞中进行了描述。与另一项研究相比,我们发现除了通过索拉非尼处置细胞中较低的柠檬酸合酶活性检查到的线粒体质量降低之外,索拉非尼还直接抑制复合物 I 的活性。与诱导线粒体功能障碍一致,索拉非尼减少肝癌细胞中的 ATP 水平并导致细胞能量传感器 AMPK 的激活。与原代人肝细胞相比,AMPK 的磷酸化阶段较低,因此在肝癌细胞系中的活性较低。活性 AMPK 抑制 mTOR 及其下游靶标 p70S6K 和 4EBP1 的磷酸化,它们区别是细胞增殖和蛋白质生物合成的重要调节剂。这与另一项研究形成比较,该研究表明索拉非尼不影响 AMPK 活化或 ATP 水平,这能够通过应用更低剂量的索拉非尼 (0.1 μM)来解释。有趣的是,视黄酸对 AMPK 的激活使 HepG2 细胞对索拉非尼医治敏感。

我们得出结论,索拉非尼(Sorafenib)靶向多种途径,包括能量代谢和 NAD/SIRT1/AMPK 轴,延长 SIRT1 蛋白丰度和 NAD 水平可能是促进 HCC 患病者对索拉非尼耐受药物的潜在机制。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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