多吉美、索拉非尼心脏毒性增加心肌梗塞后的死亡率

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所属分类:索拉非尼

多吉美/索拉非尼是医治肾细胞癌的有效方式,但最近的临床报告记录了其通过未知机制产生的心脏毒性。

多吉美、索拉非尼心脏毒性增加心肌梗塞后的死亡率

客观的

多吉美、索拉非尼心脏毒性增加心肌梗塞后的死亡率

确定索拉非尼介导的心脏毒性的机制。

多吉美、索拉非尼心脏毒性增加心肌梗塞后的死亡率

方式和结果

用索拉非尼或载体医治 3 周的小鼠在医治 1 周后发生了诱导性心肌梗塞 (MI)。相对于载体医治的对照组,索拉非尼显着减少了 2 周存活率,但在 MI 后 1 周和 2 周的超声心动图未检查到心脏功能的差异。索拉非尼医治的心脏舒张压和收缩压显着减小,心脏重量减轻。高剂量的索拉非尼在体外诱导分离的肌细胞坏死性去世,但低剂量不会诱导心肌细胞去世或影响肌力。组织学分析表明,尽管索拉非尼医治后心脏尺寸较小,但心肌细胞横截面积延长,进一步表明心肌细胞丢失。索拉非尼在体外引发起心脏和骨源性 c-kit+ 干细胞的凋亡细胞去世,并降低在固定组织梗死边界区检查到的 BrdU+ 肌细胞数量。索拉非尼对梗死面积、纤维化或 MI 后新生血管形成没有影响。当索拉非尼医治的动物在心肌梗死后接受美托洛尔医治时,索拉非尼诱导的心肌梗死后去世率延长被消除,心脏功能得到改善,心肌细胞损失得到改善。

结论

多吉美/索拉非尼的心脏毒性源于心肌细胞坏死,而非对心肌细胞功能的任何直接影响。存活的肌细胞发生病理性肥大。通过诱导细胞凋亡来抑制 c-kit+ 干细胞增殖会通过降低内源性心脏修复来加剧损伤。在 MI 的情况下,这也会导致大规模的细胞丢失,索拉非尼的心脏毒性会显着延长去世率。

我们的研究表明,即使在没有心脏损伤的情况下,多吉美/索拉非尼也会诱导心肌细胞去世,并且在存在 MI 的情况下给药时,索拉非尼会显着延长去世率。这种肌细胞丢失似乎是由于坏死(可能是程序性坏死)而不是细胞凋亡,这与我们之前发表的关于伊马替尼引发起的心脏损伤的报告一致。索拉非尼医治后存活的肌细胞发生病理性肥大以维持收缩质量,而心功能保持相对不变。随着存活的心肌细胞的大小延长,它们的大小可能会显着破坏基本细胞代谢,导致细胞坏死。最终,反复和广泛的肌细胞丢失导致血流动力学不稳定,最终导致命亡。索拉非尼引发起的心脏损伤似乎不是药品对心肌收缩力的任何直接影响的继发性,因为索拉非尼对孤立的肌细胞没有任何直接的负性肌力作用。

与心肌细胞坏死相结合,多吉美/索拉非尼还可在体外有效诱导干细胞凋亡并抑制干细胞增殖。这些作用可能会抑制 MI后新心肌细胞的生成,进一步加剧心脏功能障碍。这些发现与之前对 c-kit 缺陷小鼠的研究一致,后者显着减少了 MI 后修复和存活率。这些研究的作者将这种存活率减少主要归因于从骨髓中募集干细胞失败,但我们的数据表明,c-kit 拮抗作用有效地抑制了体内所有心源性干细胞库,包括那些位于心脏和皮质骨。索拉非尼有效地降低了肌细胞和非肌细胞的体内 BrdU 标记,进一步表明由 c-kit+ 干细胞介导的心脏修复和新肌细胞形成受到索拉非尼损伤的抑制。

在糖尿病心肌病的小鼠模型中也报道了类似的观察结果,其同样显示出继发于心肌细胞丢失的心脏质量和体积降低,幸存的心肌细胞肥大。在这个模型中,CDCs 的细胞凋亡率比肌细胞高 4 倍,肌细胞显示通过坏死而去世。作者推测,高血糖会延长心肌中自由基自由基 (ROS) 的局部水平,并且 CDC 和肌细胞之间的不同去世机制是由于每种细胞类别对 ROS 的敏感性不同。与我们的小鼠模型的相似之处是惊人的,表明索拉非尼损伤可能会延长局部心肌 ROS 的水平。

酪氨酸激酶抑制剂如索拉非尼已经彻底改变了恶性肿瘤医治并挽救了许多生命。多吉美/索拉非尼仍然是 RCC 临床医治的中流砥柱,其用途现如今正在扩大以医治其他恶性肿瘤,包括 HCC 和黑色素瘤。我们不提倡将来使用它。然而,特殊是对于已知有心脏合并症病史的患病者,在使用该药品前应考虑进行更彻底的心脏检测。此外,这些合并症的存在需要对接受该药品的患病者进行非常密切的随访。在过去接受过这种药品的患病者中,几乎没有可用的基线心功能数据,因为在肾癌患病者中很少需要进行超声心动图等研究。然而,越来越多的证据表明,应使用此类研究来识别可能对这种药品的不良心脏毒性特点敏感的患病者。我们的结果表明,多吉美/索拉非尼可能会严重加剧任何缺血性损伤或心肌细胞丢失。此外,对于已经有心肌梗塞高风险的患病者(缺血性心肌病、冠状动脉疾病、慢性高血压等),医生应考虑保护性辅助医治。最后,我们的研究结果表明 β1-肾上腺素能拮抗剂是常用的心力衰竭医治剂,能够保护处于索拉非尼介导的心脏毒性风险中的患病者。

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