索拉非尼(Sorafenib)的临床应用

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所属分类:索拉非尼

索拉非尼Sorafenib)是一种口服多激酶抑制剂,可抑制肿瘤细胞增殖和血管生成并促进肿瘤细胞凋亡。2006年获FDA批准用于医治晚后期肾细胞癌,2007年作为晚后期肝细胞癌(HCC)的独特靶点药品。索拉非尼可显着增加患病者的中位寿命,但仅增加3-5个月.此外,它与严重的不良药副作用有关,并且经常产生耐受药物性。因此,探索索拉非尼耐受药物的机制并制定个体化医治策略以对应这些问题具有重要意义。最近的研究表明,除了原发耐受药物外,索拉非尼获得性耐受药物的背后还有多种机制,例如涉及 PI3K/Akt 和 JAK-STAT 通路的串扰、缺氧诱导通路的激活和上皮间质转化。在此,我们简要介绍索拉非尼的临床应用。

索拉非尼(Sorafenib)的临床应用

在肝癌中的临床应用

索拉非尼(Sorafenib)的临床应用

单一治疗方法

索拉非尼(Sorafenib)的临床应用

肝细胞癌(HCC)是肝脏常见的原发性癌症;其年诊疗断定率在全球恶性肿瘤中排名第五,也是恶性肿瘤相关去世的第三大主要原理。每年有近 70 万新病例,国内占全球新诊疗断定 HCC 的 50% 以上。由于我国HBV携带者人数众多(>120 000 000),慢性肝炎所致肝硬化和肝细胞恶变是HCC的主要致生病原因素。由于缺乏有效的靶向药物物,目前尚无标准的外科手术切除做完手术后辅助治疗方法。根据之前的临床实验,索拉非尼在晚后期 HCC 患病者的医治中显示出显着治疗效果。

2008 年,SHARP(索拉非尼 HCC 评估随机方案)试验是一项在国际多中心医治 HCC 的随机对照 III 期试验,发表在新英格兰医科学杂志上。总共有 602 名未接受系统医治的晚后期 HCC 患病者被随机分为两组:一组使用索拉非尼医治,剂量为 400 毫克,bid,另一组为安慰剂。结果表明,索拉非尼与较高的中位 OS(10.7 个月与 7.9 个月;P= 0.0006)和较高的中位 TTP(5.5 与 2.8 个月;P=0.000007) 与安慰剂组相比。这表明,与安慰剂相比,索拉非尼作为晚后期 HCC 的一线药品能够增加中位 OS 和放射学进展 3 个月。有趣的是,Cheng等人报道,索拉非尼医治的 III 期双盲、随机、对照临床实验的亚太部分也表明,索拉非尼能够将晚后期 HCC 患病者的 OS 增加 2.3 个月,与 SHARP 试验一致。基于这一结果,FDA 批准索拉非尼用于医治不可切除的 HCC。

与其他药品合用

虽然单药索拉非尼(Sorafenib)对 HCC 有影响,但其药副作用,如皮疹、腹泻、高血压和手足综合征,限制了索拉非尼的高剂量使用。因此,有必要将索拉非尼与其他药品联用,以减少其起效浓度。另外,索拉非尼虽然是多靶向药物物,但与肿瘤复杂的生长机制相比,其作用机制相对单一,需要与其他抗癌药品联用。基础研究和临床研究均表明,索拉非尼联合其他药品具有良好的治疗效果,为临床肿瘤医治提供了新途径。

卡培他滨是一种口服细胞毒剂,对肿瘤细胞具有选择性活性,可通过肿瘤组织中的腺苷酸转化为一种称为5-氟尿嘧啶的细胞毒药品,抑制Akt的磷酸化并诱导RKIP的表达。由于多抗性和 P-糖蛋白基因在 HCC 细胞中的过度表达,它们可能对卡培他滨具有强抗性。Sui等将 42 名 HCC 患病者随机分为 2 组,一组接受索拉非尼和卡培他滨的联合医治,剂量为 S200 毫克 bid + C1500 毫克/(m2·d) 另一个接受相同剂量的卡培他滨单药医治。这些结果表明,联合医治能够增加 TTP(6.8 个月对 4.3 个月)和 MST(10.9 个月对 7.2 个月)而没有额外的毒性反应。此外,Awada等设计了索拉非尼和卡培他滨的一系列联合治疗方法,发现索拉非尼和卡培他滨的联合剂量区别为 400 毫克 bid 和 850 毫克/d bid,获得了更高的肿瘤抑制率和更少的不良反应。医治晚后期实体瘤,包括 HCC。

多柔比星是蒽环类药品的一种,能嵌入DNA并抑制核酸的合成,对肿瘤具有广谱活性。Abou-Alfa等人的II 期临床实验表明,索拉非尼与多柔比星的联合应用能够通过“增色效应”协同抑制肿瘤细胞的增殖和肿瘤结节中新血管的形成。此外,有必要适当优化阿霉素的剂量强度,因为阿霉素在人体内的 AUC(曲线下面积)和Cmax(最大浓度)是有限的。

氟尿嘧啶具有抑制代谢物的能力。它在肿瘤细胞中转化为5F-dUMP,能抑制胸苷酸合成酶(TS),干扰DNA的合成,减弱肿瘤细胞的增殖。Petrini等人发起了一项研究,以评估索拉非尼和低剂量氟尿嘧啶联合使用药医治 38 名 HCC 患病者的临床潜力,结果显示 mPF 和 OS 区别为 9.6 和 12.2 个月。该药品反应良好,可有效减少氟尿嘧啶的剂量强度,从而降低不良反应。

此外,索拉非尼(Sorafenib)与尿嘧啶-替加氟或奥曲肽联合使用药的研究表明,联合使用药的治疗效果优于单药使用药,可减少索拉非尼的服用剂量和药副作用的发生率。效果。

与传统医治相结合

根据最近的研究,将索拉非尼(Sorafenib)与传统医治相结合也具有潜在的临床效用。索拉非尼可抑制肝癌外科手术切除后肿瘤内VEGF的合成和新血管的形成。它还被用于预先防范超出米兰标准的 HCC 肝移植后肿瘤的重复发,并增加重复发肿瘤患病者的 OS。RFA(射频消融)是 HCC 局部物理消融医治最常见的临床医治方式,它具有侵入性小、恢复速度快、应用广泛和可重复性更好等几个优点。孙和他的同事发现 RFA 和索拉非尼的组合能够增加晚后期 HCC 的中位无进展寿命(7.8 个月 vs 4.6 个月)。此外,与单一治疗方法相比,接受药品组合的患病者在 6 个月(80.0% 对 61.2%)和 12 个月(53.3% 对 30.4%)内的生存几率有所提高。TACE(经动脉化学疗法栓塞)是一种用于医治无法外科手术切除的晚后期 HCC 患病者的常用技术。赵等人进行了索拉非尼联合TACE医治不可切除HCC的II期临床实验,发现疾病控制率达到91.2%,联合医治大大延长了中晚后期HCC患病者的寿命。

然而,最近在Lancet Oncology 上发表的一项关于随机 III 期临床实验 (STORM) 的国际研究令中国外学者大服用一惊。该试验涉及 1114 名已经接受过切除和消融的 HCC 患病者。STORM 试验将他们随机分组,吃 400 mg索拉非尼或安慰剂作为辅助医治,每日两次,坚持 4 年。结果显示,两组的RFS率区别为33.4和33.8个月,无统计学意义。他们的操作系统也没有表现出差异。因此,索拉非尼(Sorafenib)不能改善已经接受切除和消融的 HCC 患病者的 RFS 和 OS。此外,由于患病者的肝功能损伤阶段不同,索拉非尼的辅助医治会引发起频繁的毒性反应和不耐受。

STORM 试验的结果挑战了广泛的肿瘤学家,并就索拉非尼(Sorafenib)的详细治疗效果和目标患病者提出了许多问题。SHARP 和亚太试验均针对未接受系统医治的晚后期 HCC 患病者,以评估索拉非尼的治疗效果。然而,STORM 试验针对的是打算接受根治性切除或局部消融的患病者以及处于中等或高重复发风险的患病者,以评估索拉非尼作为辅助医治预先防范 HCC 重复发的有效性。结果表明,索拉非尼作为辅助医治并没有改善先前接受过治愈性医治的 HCC 患病者的 RFS 和 OS。这三项试验表明,需要更多针对不同 HCC 患病者亚群和潜在分子分类别标志物的临床实验,以进一步探索索拉非尼对 HCC 的实际作用。此外,还有正在进行的研究调查索拉非尼和 TACE 的组合;这种医治的功效尚未得到证实。可替代地,用索拉非尼联合ECOG1208(辅助医治的临床实验NCT01004978),TACE-2(NCT01324076)和战术(NCT01217034)仍在进行。还需要进一步的研究和临床医生的共同努力,以实施索拉非尼联合传统治疗方法对晚后期 HCC 的医治。

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