索拉非尼、索拉菲尼的肿瘤抑制作用是通过改变肿瘤微环境

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所属分类:索拉非尼

肿瘤微环境中需要大量转移扩散的T细胞和各种免疫抑制因子和细胞,限制了过继性T细胞治疗方法(ACT)在临床上的应用。越来越多的证据表明,化学疗法药品在适当剂量的情况下能够作为免疫支持剂而不是免疫抑制剂,并且与免疫医治联合医治往往比单药医治有更好的医治效果。据报道,索拉非尼/索拉菲尼在高剂量和低剂量下对多种恶性肿瘤的免疫调节作用存在争议。然而,低剂量索拉非尼对宿主免疫和ACT反应的影响范围是好多仍不明确。在这里,我们使用了完善的 E.G7/OT-1 鼠模型,以了解连续低剂量索拉非尼对肿瘤微环境和转移扩散的 CD8+ T 细胞的影响及其潜在机制。索拉非尼通过抑制 STAT3 和其他免疫抑制因子,减少免疫抑制因子的表达,增强转移扩散的 CD8+ T 细胞的功能和迁移。CD8+ T 细胞用颗粒酶 B 启动子转导,用于驱动成像记者在过继转移扩散之前可视化转移扩散的 CD8+ T 细胞的活化和分布。与 CD8+T 细胞或索拉非尼单药组相比,联合医治组发现了更好的 CD8+T 细胞活化和肿瘤抑制作用。索拉非尼医治组不仅免疫抑制因子降低,髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性 T 细胞(Tregs)也降低,通过逆转免疫抑制微环境。这些结果表明,索拉非尼的肿瘤抑制作用不仅是通过根除肿瘤细胞,而且是通过改变肿瘤微环境,这对 ACT 的结果有显着帮助。

索拉非尼、索拉菲尼的肿瘤抑制作用是通过改变肿瘤微环境

临床前和临床研究都表明,肿瘤微环境在限制 ACT 的有效性方面起着不可或缺的作用。阻断肿瘤微环境中免疫抑制的关键调控通路能够显着提高ACT的抗癌作用。在本研究中,利用完善的 E.G7/OT-1 小鼠模型证明索拉非尼/索拉菲尼是一种用于 HCC 和 RCC 医治的多激酶靶向药物物,能够逆转不利的肿瘤微环境并提高 ACT 的医治效果。体外和体内。

索拉非尼、索拉菲尼的肿瘤抑制作用是通过改变肿瘤微环境

由于大多数化学疗法药品的免疫抑制作用,ACT 与化学疗法联合用于恶性肿瘤医治仍然具有挑战性。紫杉醇 (TAX)、顺铂 (CIS) 和多柔比星 (DOX) 等化学疗法药品已显示出一些积极的免疫学作用,可能有助于 ACT 的结果。这些药品通过多种机制改变免疫微环境,包括由肿瘤细胞凋亡诱导的更好的免疫原性、肿瘤相关抗原和 6-磷酸甘露糖 (M6P) 表达的上调以及 Fas/TRAIL 依赖性通路的调节使肿瘤细胞对细胞毒性 T 淋巴细胞敏感,消除 Treg和肿瘤基质的破坏导致大量肿瘤浸润 CTL。索拉非尼下调 E.G7 细胞中 TGF-β 和其他免疫抑制因子(如 IDO、VEGF 和 IL-10)的表达。不仅 TGF-β 表达减少,而且在索拉非尼医治后发现细胞表面的 TGF-β I 受体降低。表明索拉非尼阻断了对肿瘤进展和免疫抑制至关重要的 TGF-β 讯号通路。据报道,IDO、VEGF 和 IL-10 可减少 CD8+ T 细胞的活性,延长 CD4+ T 细胞中 Treg 的转化,并使巨噬细胞极化为免疫抑制性 M2 亚型。另一方面,肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的数量也对ACT的结果有影响。血管生成与 CD8+ T 细胞的浸润和其他免疫抑制细胞的调节高度相关,而索拉非尼已被证明可靶向内皮细胞中 VEGFR 的表达并减少癌细胞中VEGF的表达。此外,CCL2/MCP-1 作为单核细胞趋化因子和免疫抑制因子,通过 TAM 和 Treg 的募集抑制 CD8+ T 细胞浸润。CCL2/MCP-1在免疫抑制中起关键作用,因此抑制CCL2/CCR2通路可能成为恶性肿瘤医治的一种可能途径。已证明增加 CD8+ T 细胞的存活与 Bcl-2(一种抗细胞凋亡基因)转导 ACT 的结果有关。FasL 通过使活化的 CD8+ T 细胞对 Fas 介导的细胞凋亡途径敏感,在免疫抑制中发挥重要作用。瑞安等人证明通过使用 FasL-/low细胞系,阻断 FasL 表达会抑制体内免疫逃逸。索拉非尼医治后E.G7的FasL表达减少,这可能抑制Fas/FasL介导的CD8+T细胞凋亡。

索拉非尼、索拉菲尼的肿瘤抑制作用是通过改变肿瘤微环境

为了研究索拉非尼/索拉菲尼怎样增强体内CD8+ T 细胞的功能,我们将五次连续低剂量的索拉非尼(7.5 mg/公斤/天)应用于完善的 E.G7/OT-1 鼠模型,以了解免疫调节和澄清这种方式是否能够应用于ACT。根据我们的初步研究确定了用于联合医治的 CD8+ T 细胞的数量。不同数量的CD8+T细胞被转移扩散到E.G7荷瘤小鼠体内,从过继转移扩散后的第9天,当转移扩散了200万或更少的CD8+T细胞时,肿瘤再次生长。相反,在接受5×106或10×106CD8+ T细胞的小鼠中发现完全的肿瘤抑制。因此,2×106CD8+ T 细胞 (2T) 用于与低剂量的索拉非尼组合。2T+sora组CD8+T细胞活化与5T组相似,明显优于2T单独组。这两组获得的峰值讯号在ACT后第3天检查到,但2T+sora组的讯号存在时间长于5T组。值得注意的是,5T 和 2T+sora 组的肿瘤从第 3 天开始变小这两组之间没有显着差异,这表明将较少数量的 CD8+ T 细胞与连续低剂量的索拉非尼组合作为恶性肿瘤医治的潜在医治策略。此外,如蛋白质印迹所示,索拉非尼/索拉菲尼在连续低剂量索拉非尼医治后减少了 STAT3 和相关的免疫抑制因子。其中一些蛋白质被认为与 Tregs 和 MDSCs 的扩增有关,两者都可能导致 CD8+ T 细胞的抑制。在这里我们发现这两种免疫抑制细胞在连续低剂量索拉非尼医治后降低。这些发现与曹等人报道的结果相似。在小鼠肝癌模型中,荷瘤小鼠接受 30 毫克/kg/天的医治两周后,Tregs 和 MDSCs 的百分比显着减少。虽然两种类别的细胞都降低了,但在我们的研究中没有发现任何意义。造成这种差异的可能原理可能是由于本研究中使用的剂量较低,即 7.5 毫克/kg/天(Cao 等人使用的剂量的四分之一),以及较短的医治时间(5 天) .最近,陈等人。还表明索拉非尼减少了携带 HCC 的动物模型中 CD8+ T 细胞上的 Tregs 数量和 PD-1 表达,这与我们的研究结果相似。

我们的发现可能为接受索拉非尼/索拉菲尼作为标准医治的转移扩散性肾细胞癌或肝细胞癌患病者的临床 ACT 研究铺平道路。一旦针对这一特定恶性肿瘤实体的 I 期临床研究成功进行,人们甚至可能会考虑在不同恶性肿瘤实体(包括黑色素瘤或多发性骨髓瘤)中使用低剂量索拉非尼作为免疫治疗方法的增强剂,例如 ACT 或其他治疗方法。未来值得发现其他免疫调节剂如索拉非尼与ACT或其他免疫治疗方法联用,以及低剂量索拉非尼对ACT中其他免疫细胞如DCs和TAMs的影响,以进一步阐明ACT 中免疫系统和肿瘤微环境的全景图。综上所述,通过抑制 STAT3。抑制这些免疫抑制因子会减少 Treg 的转化和 MDSC 的诱导,否则会阻碍 CD8+ T 细胞的功能。负责肿瘤细胞中色氨酸代谢的 IDO 在索拉非尼/索拉菲尼医治后内源性和外源性均减少。当这些免疫抑制因子和细胞下降时,转移扩散的 CD8+ T 细胞可能会表现出更好的功能和存活期并提高 ACT 的医治效果.此外,在 ACT 之前给予低剂量的索拉非尼能够降低转移扩散的 CD8+ T 细胞的数量,这是阻碍 ACT 应用的障碍之一。使用这种组合策略将促进 ACT 的使用;另一方面,较低剂量的索拉非尼和 CD8+ T 细胞也可能提高患病者的生活质量。

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