CDK12抑制与索拉非尼(Sorafenib)治疗肝细胞癌具有协同作用

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所属分类:索拉非尼

肝癌(HCC)是世界范围内最常见的癌症之一。目前几种医治方案:如索拉非尼(Sorafenib)和瑞戈非尼对HCC患病者的生存收益均有限。该研究旨在为HCC患病者寻找新的可使用药物候选基因。研究对目前所有已知的人类激酶进行了无偏倚CRISPR(规律成簇间隔短回文重复)的功能缺失基因筛查,以识别HCC细胞的易损性。

CDK12抑制与索拉非尼(Sorafenib)治疗肝细胞癌具有协同作用

采用全转录组测序(RNA-Seq)和生物信息学分析,探讨细胞周期蛋白依赖性激酶12(CDK12)抑制剂在HCC细胞中的作用机制。研究采用多种体内外实验,探讨CDK12抑制剂与索拉非尼联合应用于HCC医治的协同作用。该研究发现CDK12是大多数HCC细胞系所必需的。用短发夹RNA(ShRNAs)抑制CDK12或用共价小分子抑制剂ThZ531抑制CDK12会产生强烈的增殖抑制作用。

CDK12抑制与索拉非尼(Sorafenib)治疗肝细胞癌具有协同作用

ThZ531优先抑制HCC细胞系中DNA修复相关基因的表达,并诱导强烈的DNA损伤反应。ThZ531与索拉非尼联合应用可诱导HCC细胞凋亡或衰老,表现出明显的协同作用。ThZ531与索拉非尼的协同作用可能源于ThZ531削弱了索拉非尼引发起的的HCC细胞的适应性反应。研究结果表明,CDK12具有成为HCC患病者药品靶点的潜能。ThZ531和索拉非尼间惊人的协同作用表明:HCC这种难治性恶性肿瘤可能具有联合治疗方法。

CDK12抑制与索拉非尼(Sorafenib)治疗肝细胞癌具有协同作用

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