如何减弱多吉美、索拉非尼的耐药性?

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由于适应性抗药性的发展,索拉非尼多吉美)对肝细胞癌(HCC)患病者的生存收益并不令人满意。越来越多的证据表明,癌细胞能够通过激活许多通过受体酪氨酸激酶(RTK)的讯号通路来获得耐受药物性。然而,尚未完全理解激活这些替代途径的具体机制。

如何减弱多吉美、索拉非尼的耐药性?

从MHCC97L和PY003衍生的异种移植模型中,通过口服强饲法研究了SHP099与索拉非尼的医治效果。21天后,与第0天时的原始大小相比,SHP099 /索拉非尼医治显著减少了MHCC-97L和PY0033的肿瘤体积,区别减少了79%和38%。在PDAC和TNBC模型中,当使用SHP099时也报告了这种降低肿瘤的作用,并伴随这种表型变化,我们发现组合医治导致p-ERK和p-AKT磷酸化水平的急剧下降。

如何减弱多吉美、索拉非尼的耐药性?

有趣的是,我们发现联合医治抑制了血管生成,如CD31染色降低所证明。由于据报道SHP2在介导PD1在T细胞中的抑制功能中起着至关重要的作用,我们想研究SHP099 /索拉非尼医治是否会对T细胞发挥增强作用。为此,我们通过引入HT激活的NRAS和AKT形式,采用了索拉非尼难治性免疫功能小鼠模型。我们发现SHP099 /索拉非尼可最大阶段地抑制肿瘤生长,并显著提高生存几率。

如何减弱多吉美、索拉非尼的耐药性?

总之,我们已经证明,SHP2阻断可能通过RTK反馈机制抑制索拉非尼诱导的ERK / MAPK和AKT途径的再激活。SHP099与索拉非尼联合靶向SHP2可能是针对HCC的新型安全医治策略。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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