索拉非尼、索拉菲尼的适应性耐药

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所属分类:索拉非尼

索拉非尼(索拉菲尼)等TKI药品的耐受药物使肝癌的药品医治效果总不能令人满意,虽然索拉非尼耐受药物后能够有瑞戈非尼、伦伐替尼等其他TKI药品的选择,但机理上来说属于同一类药品,靶点几乎相同,很容易出现联合耐受药物。今天阅读的这篇文献提供了索拉非尼耐受药物后医治的一个新选择。

索拉非尼、索拉菲尼的适应性耐药

鉴于含有Src同源性2结构域的磷酸酶2(SHP2)的生理作用是许多RTK激活各种讯号级联反应的下游效应物,我们首先发现如今我们已建立的索拉非尼耐受药物细胞系中SHP2也明显上调作为患病者来源的异种移植物。索拉非尼医治后,HCC细胞通过激活RTK(包括AXL,表皮生长因子受体,EPH受体A2和胰岛素样生长因子1受体)获得适应性耐受药物性,从而导致RAS /丝裂原活化蛋白激酶(MEK)/细胞外讯号调节激酶(ERK)和AKT激活。我们发现,SHP2抑制剂SHP099通过阻断这种负反馈机制,在体外消除了HCC细胞系和类器官培养物中的索拉非尼耐受药物性。有趣的是,这种增敏作用也通过诱导细胞衰老来介导。SHP099与索拉非尼联合在医治异种移植和HCC基因工程模型方面非常有效。

索拉非尼、索拉菲尼的适应性耐药

结论:SHP099与索拉非尼联合使用对SHP2的阻滞通过抑制RTK诱导的MEK / ERK和AKT讯号通路的再激活而减弱了对索拉非尼的适应性耐受药物性。SHP099与索拉非尼联合可能是HCC新的安全医治策略。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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